Sous l'impulsion de Karel Geirlandt, l'« Association pour le Musée d'Art Contemporain » a vu le jour le 8 novembre 1957, avec pour grande ambition la création d'un musée autonome, axé sur les tendances contemporaines dans le monde de l'art.
Le Musée d'Art Contemporain de Gand a été fondé en 1975. Il s'agissait alors du premier musée belge consacré à l'art contemporain et il était installé dans quelques salles du Musée des Beaux-Arts.
Jan Hoet fut nommé directeur de ce nouveau musée. Sous sa direction, la collection s'est systématiquement enrichie et le musée a acquis une renommée internationale. En raison de l'espace limité, la collection n'était présentée que dans le cadre d'expositions temporaires, dans des mises en scène toujours différentes et fragmentaires.
Ce n'est qu'en 1996 que la « Porte Rouge » a été inaugurée. Il s'agissait de l'exposition inaugurale du musée dans son nouvel emplacement temporaire, une aile latérale rénovée de l'ancien complexe des halles, qui sert aujourd'hui de réserve au musée actuel.
En 1999, le musée a enfin obtenu son propre bâtiment, une transformation du « Casino » situé en face du Musée des Beaux-Arts, et a été rebaptisé S.M.A.K. ou Stedelijk Museum voor Actuele Kunst (Musée municipal d'art contemporain). Les deux musées forment désormais un îlot muséal dans le Citadelpark, sur le ring de Gand.
En 2005, le directeur artistique Jan Hoet a été remplacé par Philippe Van Cauteren. Sous sa direction, le programme d'expositions s'est principalement concentré sur d'importantes expositions monographiques d'artistes de renom.
